绝望家庭主妇》的故事是从Mary Alice Young为了掩盖一个惊天秘密而自杀身亡开始的。在每一集中，她都会以逝者的身份，从局外人的角度，用旁白的方式讲述朋友的生活。这也是本剧制作上的亮点之一。
她的朋友包括：Susan Mayer，一位在爱情的旅途上坎坷不断的离异单身母亲；Lynette Scavo，被事业和家庭搞得焦头烂额的母亲；Bree Van De Kamp，养有两个问题小孩的寡妇；Gabielle Solis，
曾做过当红模特的她，拥有很多女人们梦寐以求的东西——富有的丈夫、豪宅、香车，但美满的婚姻却不肯眷顾她。还有一位多次离婚的Edie Britt，地产经济人，她的爱情生活也是一团糟。